BPRC Onderzoek | Onderzoeksprogramma's | Parasitologie

Op de afdeling Parasitologie wordt onderzoek verricht naar twee ernstige ziekten die wereldwijd voorkomen, namelijk malaria en tuberculose. Deze twee ziekten veroorzaken vele miljoenen doden per jaar, voornamelijk in ontwikkelingslanden. De gevolgen van deze ziekten voor de economie en de sociale structuur van ontwikkelingslanden zijn enorm.

Met de computer gegenereerd model van de duur van
de seizoenen voor malariaverspreiding in Afrika (WHO)
Veel van deze landen, vooral de Afrikaanse landen onder de Sahara, zijn zo arm dat ze jaarlijks slechts 3 euro per persoon aan gezondheidszorg kunnen besteden.

De beschikbare medicijnen tegen deze twee ziekten verliezen hun werkzaamheid doordat de organismen die de ziekten veroorzaken hiertegen resistent worden. Vaccins zijn het voordeligste middel om besmettelijke ziekten te beheersen. Dankzij programma's als het uitgebreide vaccinatieprogramma van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn wereldwijd de meeste kinderen ingeënt tegen ziekten zoals tetanus, kinkhoest en polio. De WHO hoopt dat polio binnen enkele jaren zal zijn uitgeroeid. De poliobestrijding door vaccinatiecampagnes is net zo'n succes als de bestrijding van pokken in de jaren zeventig van de vorige eeuw, die ook het gevolg was van vaccinatie. Deze twee ziekten hebben in het verleden miljoenen levens geëist. Vaccinatie kan dus een uiterst krachtig en effectief middel zijn. Helaas bestaat er nog geen vaccin tegen malaria dat geschikt is voor mensen. Het enige beschikbare vaccin tegen tuberculose, BCG, is weinig effectief in veel delen van de wereld.


Een kind met malaria (WHO)
Het onderzoek op het BPRC is daarom gericht op het ontwikkelen van nieuwe medicijnen en vaccins tegen deze ziekten, en wel zo snel mogelijk.
Voor dit onderzoek worden primaten gebruikt omdat hun stofwisseling en immuunsysteem erg veel lijken op die van de mens. We werken wereldwijd samen met de beste onderzoekers om zwakke plekken te ontdekken in de verwekkers van deze ziekten, zodat we hiervan gebruik kunnen maken bij het ontwikkelen van medicijnen en vaccins.

Malariaparasieten zijn bijvoorbeeld cellen met veel moleculen die lijken op de moleculen in cellen van dieren. Malariaparasieten zijn echter veel eenvoudiger en bevatten bepaalde moleculen die volstrekt uniek zijn. We proberen deze unieke moleculen te vinden en meer inzicht in deze moleculen te krijgen, zodat we nieuwe medicijnen en vaccins kunnen ontwikkelen die werkzaam zijn tegen deze moleculen. We hopen dat deze medicijnen en vaccins alleen werkzaam zijn tegen de malariaparasieten en niet tegen menselijke cellen. Omdat nog veel onbekend is over de werking van het menselijk lichaam, moeten deze ideeën worden bevestigd en ontwikkeld in realistische situaties. Met andere woorden: met behulp van dieren die met malaria zijn besmet. Als we dat niet deden, zouden we ideeën voor medicijnen en vaccins niet kunnen testen op hun werkzaamheid en veiligheid

Vaccins:
Een kandidaat-vaccin voor malaria
De malariaparasiet produceert enkele duizenden eiwitten die de parasiet tijdens zijn levenscyclus nodig heeft. Het is bewezen dat mensen en dieren reageren op deze eiwitten wanneer ze besmet raken met malariaparasieten. Hierdoor ontwikkelen ze een afweerreactie die ervoor zorgt dat de parasiet niet kan groeien. Voordat we een vaccin kunnen maken, moeten we weten welke van deze duizenden eiwitten van invloed zijn op deze beschermende reactie.

Research met dieren bij een onderzoek dat enkele jaren geleden is gestart heeft uitgewezen dat een eiwit met de naam PfAMA-1 een van deze vitale eiwitten zou kunnen zijn. Hierdoor rijst de vraag of PfAMA-1 als vaccin kan worden gebruikt. Met andere woorden: zijn mensen die worden ingeënt met PfAMA-1 beschermd tegen besmetting met malaria?

PfAMA-1 in malariaparasieten: Rode bloedcellen (rood in de afbeelding) zijn besmet met malariaparasieten (de kernen van de parasieten zijn blauw in de afbeelding). PfAMA-1 wordt alleen geproduceerd door volwassen parasieten met veel kernen. De groene vlekken geven de aanwezigheid van PfAMA-1 aan.
In 2002 ging bij BPRC een nieuw programma van start voor het klinisch testen van vaccins op basis van PfAMA-1. Het testen van vaccins duurt erg lang, vooral omdat uiterste voorzichtigheid moet worden betracht wanneer een nieuw product voor het eerst door mensen wordt gebruikt. Op de eerste plaats moet er redelijk bewijs zijn, meestal op basis van dierproeven, dat het product waarschijnlijk zal werken. Op de tweede plaats moet het product gezuiverd zijn, zodat het zo veilig mogelijk is wanneer het op mensen wordt getest.

De productie van gezuiverd materiaal is complex en kan lang duren. Voor de productie van PfAMA-1 hebben we een systeem ontwikkeld waarmee een speciale gistsoort PfAMA-1 produceert. Deze gist wordt in grote hoeveelheden gekweekt en het aldus verkregen PfAMA-1 wordt in een aantal stappen gezuiverd. Omdat het product voor mensen is bestemd, moet dit proces voldoen aan zeer strenge eisen, de zogenaamde GMP-richtlijnen (Good Manufacturing Practice; goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen). Nadat GMP-materiaal is geproduceerd, moet er een groot aantal testen op worden uitgevoerd om te controleren of het zuiver genoeg en niet giftig is.

Bij het maken van vaccins is niet alleen het malariamolecuul van belang, maar ook de samenstelling waarmee het molecuul wordt gemengd zodat het product kan worden toegediend aan mensen. Deze samenstelling, een zogenaamde adjuvans, zorgt voor een sterke immuunreactie, die nodig is om bescherming tegen malaria te bieden. Het bepalen van het juiste adjuvans is van vitaal belang voor een goed vaccin. Sommige combinaties van malariamoleculen en adjuvansen kunnen echter schadelijk zijn. Aangezien het immuunsysteem van resusapen vergelijkbaar is met dat van mensen, worden resusapen vaak gebruikt om het beste adjuvans te bepalen en om te controleren of het mengsel veilig genoeg is om op mensen te testen.

Eind 2002 werd de GMP-productie van PfAMA-1 afgerond en in 2003 werden de adjuvansen getest. Eind 2005 is gestart met Fase 1-a testen van het vaccin op vrijwilligers uit Europa. Deze klinische testen van het BPRC-vaccin uitgevoerd door het centrum voor malariastudies van het Universitair Medisch Centrum in Nijmegen zijn in zo verre succesvol verlopen dat de vaccins veilig bleken en er een veelbelovende immuunreactie werd opgewekt. Als volgende stap wordt het vaccin getest in volwassenen in Afrika die eerder aan malaria zijn blootgesteld, een zo genaamde Phase I-b studie. Als het vaccin in deze groep veilig blijkt te zijn dan zullen verdere tests in kinderen, waarbij steeds voor een jongere groep zal worden gekozen, plaatsvinden. Resultaten van de werkzaamheid en doeltreffendheid zullen tijdens dit proces worden verkregen.

Vaccins voor tuberculose
Net als bij het vaccin tegen malaria is het van vitaal belang om veilige en effectieve vaccins tegen tuberculose te ontwikkelen die op mensen kunnen worden getest. Bij het klinisch testen van vaccins tegen tuberculose komen nog meer problemen kijken dan bij het testen van vaccins tegen malaria. Dit betekent dat elk onderzoek waarmee de uitwerking van een vaccin op mensen kan worden voorspeld van onschatbare waarde is. Op het BPRC is een model ontwikkeld waarmee nieuwe vaccins op apen worden getest om te controleren of ze veilig zijn en bescherming bieden tegen besmetting met tuberculose. De reacties van de apen vertoonden veel overeenkomstem met de reacties bij de mens.
Een dun plakje van een besmette long van een aap met tuberculose. Het monster wordt gekleurd en vervolgens onder de microscoop bekeken. Het resultaat ziet er hetzelfde uit als bij mensen die zijn besmet met tuberculose.
In samenwerking met een aantal toonaangevende Europese en Amerikaanse onderzoeksgroepen voor tuberculose heeft het BPRC veelbelovende nieuwe vaccinatiemethoden getest.
Hoewel er nog een lange weg te gaan is, kunnen sommige van deze vaccins op basis van deze resultaten voor de eerste keer op mensen worden getest.

Het zal nog enkele jaren duren voordat we weten of de vaccins werken en we zullen moeten doorgaan met het ontwikkelen van verbeterde versies, maar toch bestaat er nu een grotere kans dat in de nabije toekomst een effectiever vaccin tegen tuberculose beschikbaar zal zijn.

Medicijnen tegen malaria
Sinds enkele jaren werkt het BPRC samen met een onderzoeksgroep in Frankrijk om een nieuw soort medicijn tegen malaria te ontwikkelen. Dit nieuwe medicijn lijkt te werken door de productie van nieuwe membranen door de malariaparasiet te blokkeren, een proces dat van vitaal belang is voor de parasiet.

Uit studies in dieren blijkt dat het een zeer veelbelovend medicijn  is wat in mensen zou moeten worden uitgetest.  Een injecteerbare vorm wordt momenteel geproduceerd en als injecteerbaar  medicijn in mensen uitgetest.
Ook wordt er gewerkt aan het aanpassen van het medicijn, zodat het kan worden geproduceerd in de vorm van een pil geschikt voor het testen in mensen.

Conclusie

Het werk van het BPRC is van groot belang voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en vaccins tegen een aantal dodelijke ziekten bij de mens. Bij cruciale stappen in dit proces kunnen apen van onschatbare waarde zijn als onderzoeksmodellen om onveilige of ineffectieve medicijnen te identificeren. Goede resultaten met apen versnellen vaak de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, zodat de medicijnen zo snel mogelijk beschikbaar komen voor de mens.

Hierboven zijn slechts enkele hoogtepunten behandeld. Op het BPRC wordt echter nog meer belangrijk werk verricht. Een voorbeeld hiervan is de verfijning van een kweeksysteem voor malariaparasieten waarmee de parasiet kan worden gekweekt zonder dat er apen besmet hoeven te worden. Hierdoor zijn er aanzienlijk minder apen voor het onderzoek nodig. Dit is slechts één voorbeeld van onze inspanningen om het aantal proefdieren te verminderen. Bij onderzoek met primaten zorgen we ervoor dat de proeven zo verfijnd mogelijk zijn, zodat het ongerief voor de dieren tot een minimum wordt beperkt. Indien mogelijk gebruiken of ontwikkelen we methoden waardoor dierproeven kunnen worden vervangen. Dierproeven worden alleen verricht als er geen redelijke alternatieven zijn.