Dengue: knokkelkoorts

In de tropen is de regentijd het seizoen met veel muggen. De meeste dengue-infecties vinden daarom plaats tijdens het regenseizoen. Er is geen therapie of medicijn, maar goede medische zorg verhoogt de kans op overleven. Naar schatting belandt ieder jaar een half miljoen mensen in het ziekenhuis met ernstige dengue, soms met levensbedreigende complicaties. Hierdoor zijn lokale ziekenhuizen tijdens een dengue-epidemie ernstig overbelast. Een medicijn tegen knokkelkoorts zou een grote vooruitgang zijn voor de hele medische zorg in de tropen.

Tweede denguevirus-infectie geeft extra kans op complicaties
Er zijn vier subtypes van het denguevirus, die erg op elkaar lijken. Infectie door één bepaald subtype zorgt ervoor dat iemand zijn hele leven beschermd is tegen dat ene subtype. Een tweede infectie met een ander subtype vergroot de kans op ziekte en ernstige complicaties. Een fenomeen dat onder wetenschappers bekendstaat als ‘antibody mediated enhancement’.

Vaccin om infectie te voorkomen
Een vaccin is de meest efficiënte manier om een infectieziekte te voorkomen. Normaal gesproken traint een vaccin het afweersysteem, zodat het later het virus kan aanvallen en opruimen. Voor knokkelkoorts ligt dit nèt even anders.

Er is een commercieel knokkelkoortsvaccin beschikbaar maar dat is niet voor iedereen geschikt. In uitzonderlijke gevallen kan het denguevaccin een denguevirus-infectie verergeren. Dit komt door het hierboven beschreven ‘antibody mediated enhancement’. Daarom adviseert de WHO (World Health Organization) om het vaccin alleen te gebruiken bij mensen die in een gebied wonen waar knokkelkoorts heel vaak voorkomt, en waar de kans dus groot is dat mensen al een afweerreactie tegen denguevirus hebben. Het vaccin beschermt deze mensen dan tegen een gevaarlijke tweede infectie.

Het huidige vaccin is niet geschikt voor jonge mensen of toeristen. Wereldwijd wordt gewerkt aan een beter vaccin, dat wèl voor iedereen geschikt is.

Antivirale middelen
Een andere manier om ernstige complicaties van denguevirus te voorkomen is door het virus heel specifiek te remmen. Bijvoorbeeld met antivirale middelen, die voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt. Er is nog geen antiviraal middel beschikbaar voor het denguevirus.

Onderzoek BPRC
BPRC test experimentele denguevirus-vaccins en medicijnen in een zogenaamd infectiemodel. Dit doen we pas nadat ze aan alle bekende voorwaarden voldoen. Meer informatie hierover staat onder het kopje "Afweersysteem en vaccins" meer naar boven op deze pagina.

Voor vaccins geldt dat we een paar weken na vaccinatie een buisje bloed afnemen. In het laboratorium onderzoeken we het bloed op de aanwezigheid van dengue-specifieke antilichamen. Als een denguevaccin het afweersysteem aanzet om antilichamen te maken is dit namelijk een eerste aanwijzing dat het vaccin zou kunnen werken. Daarna testen we of de antilichamen ook echt functioneel zijn.  Dit gebeurt via een gecontroleerde en reproduceerbare denguevirus-infectie, met een bekende hoeveelheid virus op een bepaald tijdstip.

Resusapen vertonen geen uiterlijke ziekteverschijnselen na denguevirus-infectie. De hoeveelheid virus in bloed is daarom een belangrijke graadmeter. Hiervoor nemen we na infectie regelmatig een buisje bloed af, en testen het op de concentratie denguevirus.
 
Iedere studie valt of staat met de juiste controles. Een virus bestaat uit erfelijk materiaal, omgeven door een wand. Een virus kan niet zelfstandig bestaan, maar heeft levende cellen nodig om zich te vermenigvuldigen. Het is geen levend wezen, maar het kan wel doodgaan. Om onjuiste conclusies te voorkomen – bijvoorbeeld omdat we de dieren blootstellen aan een (bijna) dood virus – zetten we ‘controledieren’ in. Zij krijgen geen vaccin, maar wel het virus.  

Door de hoeveelheid virus in bloed en in de organen te vergelijken tussen gevaccineerde dieren en ongevaccineerde dieren kunnen we iets zeggen over de werkzaamheid van een experimenteel vaccin. En dus of het nuttig is om het verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen, of juist niet.

Potentiële nieuwe medicijnen worden op een soortgelijke manier getest. Ook dan is de concentratie virus in het bloed en in organen een belangrijk gegeven. Het verschil tussen behandelde en onbehandelde dieren zegt iets over hoe goed een medicijn werkt.

Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven
Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

Vervanging
Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor het denguevirus is nog niet bekend hoe immunologisch geheugen wordt gevormd en welke mechanismen van het afweersysteem hiervoor precies verantwoordelijk zijn. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een denguevirus-vaccin en het afweersysteem te onderzoeken.
Experimentele medicijnen tegen het denguevirus kunnen we alleen testen in dieren die gevoelig zijn voor het denguevirus. In het bloed van resusapen kunnen we zien dat het virus zich vermenigvuldigt. Daarom zetten we deze apen in om experimentele medicijnen te testen.

Vermindering
We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten, maar nieuwe vaccins en medicijnen zijn hard nodig. Steeds meer vooronderzoek vindt plaats met proefdiervrije methoden. Maar uiteindelijk moeten we testen in een proefdier met een goed werkend afweersysteem, dat wel bevattelijk is voor het virus.

Verfijning
Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken.

Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.