Decennia later levert BPRC hiv-onderzoek nog nieuwe inzichten op

Niemand kon begin jaren negentig vermoeden dat onderzoek dat toen in Rijswijk begon, ruim dertig jaar later nog steeds nieuwe wetenschappelijke inzichten zou opleveren. Toch bouwt een internationale onderzoeksgroep nu voort op hiv-onderzoek dat jarenlang bij het BPRC werd uitgevoerd. 

De onderzoekers publiceerden hun bevindingen in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). Met genetische gegevens en een rekenmodel laten zij zien dat hiv op de lange termijn invloed kan hebben op de genetische samenstelling van een bevolking.  

Mensen met afweergenen die helpen om hiv beter onder controle te houden, hebben zonder behandeling meer kans om langer gezond te blijven en die beschermende genen door te geven aan volgende generaties. Sinds de introductie van antiretrovirale therapie, ofwel hiv-remmers, is die natuurlijke selectiedruk sterk afgenomen. Daarmee krijgt een hypothese die tientallen jaren geleden mede door onderzoekers van het BPRC werd ontwikkeld nieuw wetenschappelijk gewicht. 

Een enorme puzzel  

Begin jaren tachtig duikt een nieuwe, dodelijke ziekte op: aids. Een behandeling is er nog niet en lange tijd is onduidelijk waar het virus vandaan komt. Een belangrijke doorbraak komt als onderzoekers ontdekken dat chimpansees besmet kunnen zijn met het aan hiv verwante Simian Immunodeficiency Virus (SIVcpz) en ook met hiv besmet kunnen worden. Dat maakt de dieren belangrijk voor het onderzoek naar het virus.  

 “Chimpansees konden wel besmet worden, maar werden veel minder ziek”, vertelt immunoloog Petra Mooij. “Dus een van de vragen die we wilden beantwoorden was: waarom wordt de chimpansee niet ziek en de mens wel?”  

Het BPRC onderzocht daarom niet alleen de ontwikkeling van een vaccin, maar ook hoe het afweersysteem het virus bestrijdt. “Door te begrijpen hoe chimpansees het virus onder controle hielden, hoopten de onderzoekers ook beter te begrijpen wat daarvoor bij mensen nodig is”, zegt immunoloog Gerrit Koopman.  

De achilleshiel van hiv 

Een belangrijke rol is weggelegd voor zogenoemde cytotoxische T-cellen. Dat zijn afweercellen die cellen herkennen en doden die met een virus zijn besmet. MHC-moleculen – bij mensen HLA genoemd – helpen daarbij door kleine stukjes van een virus aan het afweersysteem te presenteren.  

In het hiv-onderzoek was ondertussen een kleine groep mensen opgevallen die zonder behandeling jarenlang gezond bleef. Deze zogenoemde long-term non-progressors konden het virus opvallend goed onder controle houden. “Die mensen hadden bepaalde afweercellen die heel goed in staat waren om het virus te onderdrukken”, vertelt Petra. “De vraag was vervolgens: is er een overeenkomst tussen deze mensen en chimpansees die het virus ook heel lang kunnen onderdrukken?”  

Hiv verandert snel en kan daardoor aan het afweersysteem ontsnappen. Sommige delen van het virus zijn echter zo belangrijk voor de vermenigvuldiging dat ze nauwelijks kunnen veranderen. “Dat is een soort achilleshiel”, zegt Gerrit. “Als je afweer zich richt op een deel dat het virus zelf nodig heeft om zich te vermenigvuldigen, kan het virus dat niet zomaar veranderen,” legt Petra uit. Welke delen van het virus het afweersysteem herkent, hangt mede af van de MHC- of HLA-varianten die iemand heeft.  

Waarom werden chimpansees veel minder ziek?  

Vervolgens rees de vraag waarom chimpansees het virus zo goed onder controle konden houden, terwijl gunstige afweergenen bij mensen zeldzaam waren. Immunogeneticus Natasja de Groot en haar collega’s onderzochten daarom de variatie in de MHC-genen van chimpansees. Wat ze vonden, was opmerkelijk. 

“Chimpansees zijn evolutionair eerder afgesplitst dan mensen”, legt Gerrit uit. “Je zou verwachten dat ze veel meer genetische diversiteit hebben. Maar dat zagen we niet.”   

Juist bij de MHC-genen die belangrijk zijn voor het herkennen van virussen, vonden de onderzoekers minder variatie dan verwacht.  

Dat bracht hen op een mogelijke verklaring. “Misschien zijn chimpansees vroeger met zo’n virus of een vergelijkbaar virus geïnfecteerd geweest”, vertelt Gerrit. “Daarbij zouden veel dieren zijn gestorven en vooral de chimpansees zijn overgebleven die het virus konden bestrijden doordat ze de goede MHC-moleculen hadden.” Volgens deze selective sweep-hypothese kan een ernstige epidemie ervoor zorgen dat dieren met gunstige afweergenen vaker overleven en nakomelingen krijgen, waardoor die genen steeds vaker voorkomen. “Je kunt dat natuurlijk nooit bewijzen, maar het paste wel bij wat we zagen”, zegt Natasja. 

Dertig jaar later 

Voor de nieuwe studie onderzochten wetenschappers groepen moeders en kinderen uit KwaZulu-Natal in Zuid-Afrika, zowel voor als na het op grote schaal beschikbaar komen van hiv-remmers. “De nieuwe studie laat eigenlijk zien wat er zonder antiretrovirale therapie gebeurt”, vertelt Natasja. “Dan zie je een sterkere selectie op bepaalde HLA-varianten.”  

Zonder behandeling konden mensen met beschermende varianten hiv beter onder controle houden en langer gezond blijven. Met een rekenmodel berekenden de onderzoekers dat zulke varianten in ongeveer 45 jaar veel vaker voor zouden kunnen komen, terwijl ongunstige varianten juist zouden kunnen afnemen. 

Het model laat daarmee zien dat natuurlijke selectie al binnen enkele tientallen jaren zichtbaar kan worden. Daarin herkennen de BPRC-onderzoekers wat zij lang geleden bij chimpansees vermoedden. “Met de introductie van antiretrovirale therapie zie je die selectie niet meer”, legt Natasja uit. Hiv-remmers onderdrukken het virus zo goed dat het veel minder uitmaakt welke HLA-varianten iemand heeft. Maar hiv-remmers verwijderen het virus niet uit het lichaam. “Het is geen cure”, benadrukt Petra. “Het is onderdrukking. Zodra je stopt, komt het virus in no time weer terug.”  

Nog altijd geen vaccin 

Voor de onderzoekers is het bijzonder dat het onderzoek waaraan zij tientallen jaren geleden werkten, een vervolg krijgt in de nieuwe wetenschappelijke publicatie. “Het is natuurlijk supermooi dat in deze studie wordt teruggegrepen op onderzoek dat hier ooit met chimpansees is gedaan”, zegt Natasja. 

Nadat het onderzoek met chimpansees stopte, ging het hiv-vaccinonderzoek bij het BPRC met andere apensoorten nog jarenlang door. Wereldwijd leefden in 2024 naar schatting 40,8 miljoen mensen met hiv. In datzelfde jaar overleden ongeveer 630.000 mensen aan hiv-gerelateerde oorzaken, blijkt uit cijfers van de WHO. 

Dat er ondanks alle wetenschappelijke vooruitgang nog altijd geen vaccin is, vindt Gerrit frustrerend. “We hebben hier ongeveer dertig jaar aan hiv en aids gewerkt en er is nog steeds geen vaccin”, zegt Gerrit. “Ik hoop nog steeds dat er echt een vaccin komt.”